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BRAIN:AFQ(纤维束自动量化)技术预测颞叶癫痫术后疗效
发布者:admin 发布时间:2020/4/7

颞叶癫痫手术后,大约每2个耐药性颞叶癫痫患者中就有1个不能完全消除癫痫发作。造成这种情况的原因尚不清楚,很可能是多方面的。定量容积磁共振成像技术对解释颞叶癫痫患者术后癫痫持续性发作的原因帮助有限。构成癫痫发生网络重要组成部分的白质束的术后结果与术前病理之间的关系尚不清楚。作者使用扩散张量成像(DTI)和自动纤维定量技术(AFQ)研究了术前颞叶白质束的区域组织特征,这些特征在癫痫发作的产生和传播中起着重要作用。本实验收集43例内侧颞叶癫痫合并海马硬化患者和44例健康对照者。患者行术前影像学检查、杏仁海马切除术,术后使用国际抗癫痫联盟癫痫发作结果量表进行评估。根据术前影像重建穹窿海马伞、海马旁白质束和钩束,并计算沿各纤维束的弥散指标(如MDFA)。术后总体而言,51.2%的患者完全无癫痫发作,48.8%的患者术后仍有癫痫症状。与对照组相比,两组患者的双侧钩束、同侧海马旁白质束和位于内侧颞叶的同侧穹窿海马伞均有明显的弥散异常。然而,只有术后持续癫痫发作的患者,同侧后穹窿和对侧海马旁白质束才有明显的病理变化。使用受试者操作特征曲线,这些区域的弥散特征可根据结果对单个患者进行分类,敏感性为84%,特异性为89%。后穹窿的病变超出了切除的范围,对侧海马旁病变可能提示部分患者存在双颞叶障碍。此外,同侧钩束的弥散特征可以将患者与对照组区分开来,敏感度为98%重要的是,通过将术前纤维图与术后腔隙图配准,在术后无癫痫发作的患者中,需要切除的钩束的范围明显更大,这表明钩束切除的范围与前颞叶致痫网络的断开程度相关。这些结果有可能成为TLE术后的影像学预后标志,并为一些颞叶癫痫患者再次手术提供新的见解。本研究发表在BRAIN杂志。

简介

癫痫是最常见的重症神经疾病,全世界有超过5000万人受到影响。在所有被诊断为癫痫的患者中,大约30%会发展成慢性耐药癫痫。颞叶癫痫(TLE)是最常见的局灶性耐药癫痫,可通过神经外科手术治疗。

在唯一一项难治性TLE手术治疗的随机对照试验中,与持续的药物治疗相比,手术后1年的预后显著优于药物治疗;1年后,接受手术的患者中有58%的患者没有意识受损的癫痫发作,并且有38%的患者没有任何与癫痫发作有关的症状,而在非手术对照组中只有8%的患者没有癫痫发作。关于难治性癫痫患者在颞叶手术后无癫痫发作的报道存在差异,介于35%80%间。对这一差异最可能的解释是术后随访的时间(随访时间越长,无癫痫发作率越低),以及无癫痫发作的定义。适合颞叶手术的患者术后持续癫痫发作的原因尚不清楚。伴有神经放射学证据的海马硬化症TLE患者相比于没有MRI损害的TLE患者,术后预后有所改善,但2/3-1/3的海马硬化症患者将伴有术后癫痫发作。目前关于这些术后持续性癫痫发作发生的原因包括:内侧颞叶组织切除不足、切除边缘外的颞叶内侧病变,颞叶癫痫累及对侧、结构性网络改变、以及可能对传统颞叶手术特别耐受的非典型TLE亚型。在未来,开发能够预测癫痫外科治疗成功与否的生物标志物是一项重要的研究工作。作为一种可靠的预后标志物,可为患者的临床治疗和手术决策提供信息。

随着非侵入性成像技术的发展,能够模拟大脑连通性的技术日渐成熟。这一努力为了解人类大脑的结构和功能,以及连接性改变是如何导致神经疾病提供新的见解。了解癫痫的脑网络连通性尤其重要,因为局灶性癫痫可能是在癫痫脑网络的背景下产生的。弥散张量成像(DTI)技术可以重建白质纤维束,这些纤维束在结构网络内的皮质区域之间形成连接。近年来,有越来越多的人开始使用纤维束成像技术(tractography)来研究TLE患者重建的白质束的指标改变,尤其颞叶内和与颞叶相连的区域。然而,关于术前DTI纤维束成像与颞叶切除术后癫痫预后的关系的研究很少。这可能是因为在临床环境下,复杂的DTI采集没有纳入常规术前评估中。然而,可确定结构网络拓扑变化的图论的研究正在增长。最近有人发现,TLE患者术前结构连接与术后癫痫结果相关联。尽管利用术前连接可开发潜在的预后标记物,但这些数据的潜在生物学意义和解剖学特异性很难解释。

纤维束自动定量法(AFQ)是一种DTI纤维束成像技术,它可以全面分析沿白质束长度方向的组织特征。该方法考虑了局部病变内组织的特点,提供了一种比全束追踪更敏感的测量白质束精细解剖改变的方法。组织特征在一条纤维束上可能有相当大的差异,而常规DTI分析的平均扩散无法检测。此外,TLE中有一些病理改变可能发生在纤维束的局部区域,而不是整个纤维束。这种解剖学特异性有助于检测TLE患者治疗结果的解剖学预后标志物。(注:AFQ可自动提取出脑白质内20条主要纤维束的不同节点上的FAMDADRD值,进行统计分析。该方法克服了基于体素分析(VBA)对于在个体水平无法准确定位的缺点,以及基于纤维束示踪的空间统计分析(TBSS)对于不同被试间的任意像素难以对应于同样的纤维束的缺点。研究显示AFQ计算出的FA值与手动选取ROI获得的白质纤维的FA值具有高度相关性,这为纤维定量分析提供了很好的研究方法。)

在本项研究中,作者对接受手术治疗和术后随访的TLE患者行术前DTI检查,主要目的是:

1)明确术前弥散标记物与癫痫术后结果的关联。作者重点研究了三个颞叶纤维束(穹窿海马束、海马旁白质束、钩束),它们在颞叶癫痫的发生和传播中很重要,并且对难治性TLE的病理结果改变很敏感。

2)确定颞叶纤维束切除范围是否与癫痫结果相关。虽然有几项研究已经表明一般切除范围与常规(T1WI)MRI扫描分析的结果相关,但迄今为止还没有研究对术后癫痫发作和白质束切除范围之间的关系进行评估。

材料与方法

受试对象

2006年至2011年间,在德国波恩大学凯发电游平台115例考虑进行颞叶手术的TLE和海马硬化病例中,纳入43例(27例左侧TLE16例右侧TLE23名女性,20名男性;平均年龄39.7岁,标准差12.6)。所有患者接受了全面的术前评估,包括癫痫症状的临床评估、发作间歇期EEG、长期视频脑电图监测(如果临床需要)侵入性电生理检查、诊断性MRI(T1加权、T2加权和T2FLAIR序列)以及神经心理学评估。对于每个患者,海马硬化症由具有丰富诊断癫痫病变经验的神经放射科专家确定,其定义为T1WI上海马体积缩小和内部结构破坏,和/T2WIFLAIR图像上高信号。入选的43名患者符合本研究的纳入标准:(i)术前DTI数据适用于确定性纤维追踪;(ii)没有证据表明双侧海马硬化或可能导致癫痫发作的继发性海马外病变;(iii)接受了杏仁海马切除术;(iv)组织病理学评估对海马硬化的诊断;(v)标准化的术后结果评估。使用目前标准化的国际抗癫痫联盟(ILAE)分类进行海马硬化的组织学确认。术后癫痫的结果使用ILAE结果分类系统进行评估。所有患者术后至少随访12个月,平均随访24个月。此外,作者还研究了44名健康对照(28名女性,16名男性;平均年龄38岁,SD14.0)

MRI参数

MRI检查采用3T扫描仪(西门子MagnetomTrio) 8通道头颅线圈。T1加权磁化制备快速梯度回波(T1 mprage)序列(160层,重复时间1300ms,回波时间3.97ms,反转时间650ms,体素1.0×1.0×1.0 mm,翻转角度10°)。所有患者均有术前数据,33例患者获得术后T1WI数据。所有患者和对照组均行弥散加权成像(弥散加权单次激发自旋回波成像序列,重复时间12s,回波时间100ms72层,体素1.726×1.726×1.7 mm)。扩散梯度沿60个方向均匀分布(b=1000s/mm2)。另外,交叉采集6个没有扩散加权的数据集(b=0s/mm2)(b0图像),保证在每10个扩散加权图像前有一个b0数据集。

图像分析

使用Freesurfer软件(Fischl2012)对T1W图像进行了海马和海马皮质下结构的自动分割和体积估计。对于DTI分析,使用SPM8 (Wellcome Trust Centre ForNeuroimaging, London, UK),以每个受试者的初始b0图像为参考,对扩散加权数据进行运动校正,对后续b0图像进行12个参数的仿射变换(平移、旋转、缩放、倾斜)。将b0图像的变换应用于随后的10个扩散加权图像(译者注:猜测作者认为每个b0后的b值图像和b0像之间完全对齐,所以只校正每11DWI的运动),对图像体积的旋转进行扩散编码向量校正(bvecs的校正)(LeemansJones,2009)。配准后,创建一个平均b0数据集,并使用AFQimage analysis pipeline处理完整的DTI数据集。

AFQ执行了一系列自动化步骤,包括对每个单独的扩散加权图像进行运动校正和体素估计。使用自动提取工具在AFQ内创建脑MASK(Smith2002),并且在MASK内使用Euler法以1 mm的步长、35°的角度阈值和20 mm的最小束长度进行纤维束成像(Basser et al.,2000)。随后,通过非线性配准将来自国际脑图谱模板匹配到每个被试的个体空间的平均b0数据集。然后使用这种非线性变换将标准化的感兴趣白质区域从模板映射到弥散图像,以划定每个受试者中的共同解剖标志。然后,AFQ使用模板定义的ROIs作为每个纤维束的起点和结点,自动将纤维追踪数据分割成感兴趣纤维束。一旦纤维束被分割出来,AFQ能识别每个纤维束的核心区,并通过沿每个纤维束的长轴插入固定数量的截面来计算沿束的弥散分布参数。因此,为了适应轨迹分布中的对象间的可变性,AFQ使用标准化的感兴趣区域来归一化每个对象在其端点处的轨迹图识别的纤维束,同时允许它们在其间变化,使得每个内插部分(如起点、中间和结点)被认为是相同的,并且可在对象之间进行比较。这与体素方法明显不同,体素方法假设每个体素在归一化后代表相同类型或区域的组织。

基于TLE发病机制,选取纤维束,包括扣带的海马伞-穹隆、内侧颞叶部分(AFQ中被称为“扣带海马”,以下称为海马旁白质束)钩束。对于穹窿-海马伞的分割,作者使用AFQ的一个内部算法(参见补充材料)。沿100个截面对每个纤维束进行内插,并重建沿路径分布的左右剖面的平均扩散率MD和分数各向异性FA。对于TLE患者,将其纤维束剖面分为同侧(患侧)和对侧,对于对照组,将其左右侧纤维束剖面合并。在AFQ不能重建白质通路的情况下,纤维束被排除在外。(注:为了对纤维束进行量化,对每个纤维重新采样并等分为 100 (可自行定义节点个数)等距节点,计算每个节点的平均位置,通过对该节点上每一个单独的纤维扩散特性的加权平均值来计算扩散属性(如FA 值、MD 值)。

纤维束的统计分析

比较健康对照组、术后无癫痫发作的患者(ILAE 1)和术后持续癫痫相关症状的患者(ILAE 2-6)的纤维束特征。为了进行统计分析,在由20个连续截面组成集合的五个感兴趣区域上,对单个区域的轮廓进行了平均。使用两样本t检验进行比较,并使用FDR进行校正。采用Cohens d参数对效应大小进行量化。所使用的感兴趣区如图1所示,同时还显示了单个TLE患者的代表性区域。为了说明观察到的差异在解剖学上的位置,作者重建了横断面的t-SCORE图。


1用于统计比较的纤维束感兴趣区域的解剖位置。每个纤维束的插图显示为单个对象重建的代表性区域,实心黑线表示用于AFQ识别的纤维束核心。每个对象的纤维束被映射到模板,并取其平均值以表示每个纤维束的分组。为了进行统计比较,通过平均20个连续的纤维束部分将每个纤维束划分为五个感兴趣的区域。感兴趣区编号对应于图2和补充表1中使用的感兴趣区。FF=穹隆海马伞;PWMB=海马旁白质束;UF=钩状束。

 

潜在生物标志物的发展

为了判断术前弥散加权数据的潜在临床适用性,计算了沿纤维束轮廓的受试者工作特征(ROC)曲线。对于ROC曲线,根据观察到的组织特征差异,沿着每条纤维束选择感兴趣区域,并平均每个感兴趣区域的单个区域轮廓特征。对TLE组与对照组之间的组间分离以及患者结局组之间检测参数的增量递减值进行敏感性和特异性评估。用于区分患者预后组的感兴趣区域也被汇集起来,以评估多个分类组合对预后的预测。

 

分离纤维束

在所研究的43例患者中,33例进行了术后结构成像。如前所述,在术后T1加权图像上绘制切除组织体积的腔隙图(Keller等人,2015b),使用SPM临床工具箱将术后图像标化为AFQ使用的模板,并进行对映体标准化以解决切除的组织损失。然后,使用AFQ识别的非线性转换将单个纤维束映射到模板,并在标准化后的二维腔隙图上使用AFQ重建纤维束。因此,通过计算在与切除组织重叠的给定截面上切除的纤维束比例来创建束状轮廓。再通过对所有部分进行平均来计算单个纤维束切除的总比例。使用双样本t检验对患者结果组之间的纤维束切除进行比较,再进行FDR多重比较。使用两步程序创建纤维束切除图。首先,通过将重建纤维束的二维掩模(MASK)与每个患者切除组织的标化后腔隙图重叠来创建单独的纤维束切除图。第二步,考虑到同侧和对侧的区别(将同侧翻转到左半球),对各束切除图进行平均。作为解剖学参考,通过平均左侧纤维束的二维掩模,计算对照组的纤维束分布图。

 

结果

临床信息

在纳入本研究的43例患者中,22(51.2%)癫痫术后预后良好(ILAE 1)21(48.8%)术后预后不佳(ILAE2-5)。无术后癫痫发作加重(ILAE 6)。表1提供了根据结果分组的临床变量的分类。在患者年龄、癫痫起病年龄、癫痫持续时间、发作频率、儿童热性惊厥病史或海马硬化的ILAE分类方面,结果组之间没有差异。男性术后无癫痫发作的比例高于女性(P=0.03)


1与预后相关的临床信息

预后、TLE位置、性别、热性惊厥发生次数均为数字。年龄、癫痫起病年龄、术前癫痫持续时间、术前癫痫发作频率为中位数(和四分位数范围)Febrile seizures:热性惊厥。

 

 体积比较

2提供了患者和对照组之间以及患者结果组之间的海马、全灰质和全白质体积比较的信息。与健康对照组相比,拟切除侧的海马体积明显较小。与对照组相比,患者没有双侧海马萎缩的证据。整个灰质和白质体积在患者和对照组之间没有差异。此外,在预后良好或不理想的患者之间,同侧或对侧海马、灰质或白质体积没有差异。不同结果组之间的海马外皮质下体积也没有显著差异(补充材料)。表2 组间海马、全灰质、全白质体积比较


上:对照组和单侧TLE患者之间的比较。*#表示相应的比较。

下:比较术后预后良好的患者(ILAE1)和预后欠佳的患者(ILAE 2+)。值为平均体积(mm3)(SD)F=主要方差分析值;P=相应比较的显著性水平;sig=显著性。

 

AFQ结果比较

受试者的双侧海马旁白质束均可识别。对照组双侧均可见钩束,所有TLE患者患侧可见钩束。在对侧,ILAE 122例患者中有21(95%)ILAE 2+21例患者中有20(95%)发现钩状束。44例对照中有33(75%)在左侧发现穹窿海马伞,44例对照中有38(86%)发现在右侧穹窿海马伞,其中4(9%)双侧均未发现穹窿海马伞。在ILAE-1组,22例患者中有19(86%)在患侧发现穹窿海马伞, 22例患者中有19(86%)在对侧发现穹窿海马伞,2(9%)双侧均未发现穹窿海马伞。在ILAE-2组,19/22(86%)患者中在患侧发现穹窿海马伞,19/22(86%)患者中在对侧发现穹窿海马伞,1(5%)双侧均未发现穹窿海马伞。

2显示了ILAE 1ILAE 2+组相对于对照组的同侧和对侧纤维束节点特征,包括每个感兴趣区域的平均束节点剖面的相应直方图。平均扩散率(MD)通常比各向异性分数(FA)更有代表性。相对于同侧海马旁白质束(2,左中)和双侧钩束(2,左下角),两个结局组的MD分布均明显高于对照组。两个结果组同侧穹隆海马伞ROI45MD也显著升高。相反,只有ILAE 2+患者在同侧穹窿海马伞ROI 1-3MD显著增加(2,左上角)。对照组和ILAE-1患者在这些区域内的MD特征大致相等。穹窿海马伞ROI 45位于颞叶内侧,ROI 12位于颞叶外,ROI3位于两者之间的过渡区(1)。与对照组相比,患者结局组对侧穹窿-海马伞的扩散参数没有太大变化。仅在ILAE 2+组对侧海马旁白质束ROI1-3中,MD有显著改变(2)。为了表明观察到的MD的差异位置,图3中重建了分段t-score图。红色区域表示与对照组相比,相应患者组MD显著增加。箭头表示仅在术后不理想的患者中才有专门改变的区域。

与对照组相比,患者组对侧FA值没有明显改变。结果组中同侧钩束FA值都降低了,但仅在ILAE 2+组中ROI 45(靠近前额叶)显著降低(2,右下角)ILAE 2+组仅在同侧穹窿背侧和对侧海马旁白质束中MD值增加,在相同区域的FA没有明显的降低(图2)。FA的变化没有MD敏感。


2 相对于对照组,ILAE 1ILAE 2 +组同侧和对侧束的平均扩散率(MD)和分数各向异性(FA)的纤维束特性图【均值(±均值标准误差SEM)】。直方图表示量化给定ROI的纤维束平均位置扩散特性。在所有情况下,递增的区域截面对应于递增的感兴趣区编号,并且感兴趣区对应于图1中给出的区域。在用FDR进行多次比较校正后,与对照组相比,*P值<0.05箭头突出纤维束中MD显著不同的区域。


3:代表平均弥散率的平均纤维束轮廓的t-scores分段图。患者组和对照组之间的差异被投射到解剖学模板上,以说明图2中改变的位置。红色区域表示与对照组相比,两结果组的平均扩散率显著增加。箭头表示只有预后不佳的患者才有明显不同的区域。FF=穹窿海马伞;PWMB=海马旁白质束;UF=钩状束。

 受试者工作特性曲线和结果预测

选定感兴趣区的ROC曲线如图4所示。4AE分别显示患者和对照组同侧和对侧钩束,曲线下面积分别为0.970.90。图4BF分别显示患者和对照组同侧穹隆海马伞和海马旁白质束,曲线下面积分别为0.840.82。图4G显示了患者结果组间的对侧海马旁白质束,曲线下面积为0.81。图4C显示了患者结果组间的同侧穹窿海马伞束,曲线下面积为0.71当结合同侧穹隆海马伞和对侧海马旁白质束的MD数据来区分结果组时,敏感性和特异性都增加了。(图5


4 ROC曲线。蓝色表示患者和对照组之间的比较,红色表示患者结果组间的比较。曲线下面积(AUC)用来评估ROC曲线的质量,虚线给出了示例灵敏度和1-特异度来计算。MD表示平均扩散率,该值以(μm2/ms)为单位指示相应的测试阈值。每个曲线的插图表示用于计算ROC曲线的感兴趣区域的位置,ROC曲线是根据观察到的组间平均扩散率的差异选择的。


5 联合同侧后穹窿海马伞和对侧海马旁白质束的平均弥散系数值可提高区分患者结局组的敏感性和特异性。

AILAE 1(蓝色)ILAE 2(红色)的所有患者的同侧后穹隆和对侧海马旁白质束(PWMB)的平均弥散系数(MD)值分别表示在x轴和y轴上,使用图4CG中各自的感兴趣区域绘制。将同侧穹窿平均弥散系数(MD) 41.12μm/ms2、对侧海马旁白质束MD为μm/ms2 (右上象限灰虚线表示检测值为阳性)的患者分为两组(黑色箭头)

B)敏感度、特异度、阳性预测值(PPV)和阴性预测值(NPV)表示试验性能,说明手术结果预测的潜在临床适用性。FF=穹窿海马伞;PWMB=海马旁白质束;ROI=感兴趣区;UF=钩束。

 

 纤维束的切除范围

33例患者中,17(51.5%)术后癫痫发作消失(ILAE-1)16(48.5%)术后症状持续存在。切除图如图6所示。图6A示例纤维束追踪和切除数据,它显示了纤维束和切除组织体积之间的交叉点。ILAE 1组和ILAE 2+组的分段切除图如图6CD所示。这些图显示,所有患者中,前穹隆海马伞和海马旁白质束切除的可能性很高,而后穹窿海马伞和海马旁白质束切除的可能性很低。结果组ILAE1的钩束切除概率较高,而ILAE2+组的钩束切除概率较低。图6E给出了对照组左侧纤维束分布的横断面和冠状面图像,显示了重建纤维束的解剖位置。图6FG表示ILAE 1ILAE 2+组的重建纤维束的体素切除图。图6B中的黑条表示图像层切除的位置。


6纤维束切除分析。

A)显示覆盖在个体患者T1WI图像上的纤维束追踪数据和的切除体积,沿着每条纤维束限定区域的感兴趣的纤维束与切除的组织体积重叠。 

(B) 表示覆盖在模板图像上的感兴趣纤维束路径的分组。 

CD)分别显示ILAE 1ILAE 2+组的切除纤维束范围的分段。 

(E)对照组重建纤维束分布的代表性轴位图,显示了感兴趣纤维束的解剖位置。

FGILAE 1ILAE 2+组的纤维束切除图,分别说明了切除的纤维束的比例。图B中黑条表示具有代表性的横断面和冠状面的位置。

ILAE2+组相比,ILAE1组切除穹窿海马伞和海马旁白质束的范围无明显增加(穹窿海马伞:20.8±12.6%18.3±8.9%P=0.54;海马旁白质束:44.8±27.2%33.2±16.8%P=0.23)。而ILAE-1组钩束切除比例明显高于ILAE-2+(41.7±20.9%19.7±23.1%P=0.02)。对于单独的钩束切除,ILAE-11/17的切除比例小于0.15ILAE-29/16的切除比例小于0.15,根据钩束切除比例判断ILAE-2组的敏感性和特异性分别为56%94%

讨论

本研究的主要目的是使用对颞叶白质束区域组织特征敏感的新型DTI技术,确定难治性颞叶癫痫患者术后结局的术前影像学相关性。在强调相关的方法学问题之前,作者根据三个纤维束分别讨论了本研究的结果。

穹窿海马伞

TLE患者的DTI研究经常显示穹窿的弥散异常,特别是在海马硬化患者中。在一项新的影像-组织学相关性研究中,据报道,术前穹隆海马伞的弥散异常与手术切除组织的轴突外部分增加、累积轴索膜周长和髓鞘面积减少显著相关,从而表明TLE体内弥散改变具有组织病理学基础。在TLE动物模型中,髓鞘病理也与DTI中穹隆海马伞的改变有关。在动物研究中,从皮质下(主要是丘脑)靶点切除穹窿引发癫痫发作,伴随而来的是海马神经元的丢失和海马N-甲基-D-天冬氨酸受体密度的增加,这反映了支持边缘致痫发展的病理再生过程。因此,人类和动物数据的积累为假设穹窿海马伞在颞叶癫痫发作中的作用提供了支持。

作者的数据表明,经历术后癫痫发作消失和术后持续癫痫发作的患者中切除的内侧颞叶区域中,穹窿海马伞具有同样的病理作用。然而,只有经历术后癫痫持续发作的患者在切除边缘外的穹窿区域显示明显的局限性弥散异常,主要在近丘脑的背侧区域。这是在先前的先期工作的基础上得出的,该工作表明,与一组接受了不同手术干预的左TLE患者无癫痫发作的患者相比,术后癫痫持续发作的患者切除范围外的灰质密度也降低了。之前一项使用基于seed-target的纤维束追踪成像的研究,不能判断结构网络内的特定解剖通路和可能导致术后持续性癫痫发作的纤维束的特定区域。重要的是,仅通过沿着每个纤维束管的长度方向(包括穹窿)绘制单纤维束的病理图,才能生成能预测预后的指标。穹窿海马伞是后内侧颞叶和丘脑之间的主要连接体,可介导海马和丘脑之间静息状态的功能连接。穹窿海马伞的广泛受累可能反映了更广泛的致痫网络,对于术后癫痫持续发作的患者,手术可能不会充分摘除这一网络。虽然作者的发现可能表明颞叶内侧更完整的后方切除术可能会提供更好的结果,但尚不主张基于作者的术前影像学结果改变手术方法。理想情况下,转化为临床需要还要进行临床试验,以评估这种方法的价值。

海马旁白质束

海马旁回,特别是前内嗅区和周围区,在颞叶癫痫的发生和传播中起着重要作用。在本研究中,在术后结果良好和次佳的患者中,同侧海马旁白质束的组织特征也有改变,但仅在术后癫痫持续发作的患者中才发现对侧海马旁白质束的一个限定区域的弥散改变。这可能是术后癫痫持续发作的反映。其他影像学研究已提示术后癫痫持续发作患者的对侧颞叶内侧的改变,但海马旁回的作用还不能明确。对TLE和海马硬化症患者术后癫痫发作的详细电生理检查表明,25%的患者癫痫发作发生在对侧颞叶。当对侧海马旁白质束和同侧后穹隆平均弥散系数测量相结合时,能够以84%的敏感性和89%的特异性对术后结果组进行分类。

钩束

在结局组之间的没有发现术前差异,同侧和对侧钩束均受到相同的影响。先前的一项研究报告了TLE患者整个钩束的平均弥散率都有改变。电生理研究证实钩束在颞叶至额叶的癫痫传播中起重要作用,表现为岛额盖区发作间期的低代谢。同时,作者也发现,与术后持续癫痫发作的患者相比,无癫痫发作的患者钩束的切除范围明显更广。这是一个新的发现,与断开TLE患者致痫网络的想法是一致的,并且有好的预后。已有研究表明,前颞叶在内侧颞叶癫痫患者中是致痫的,切除前颞叶与改善预后有关。然而,与杏仁核海马切除术相比,前颞叶切除术是否能改善术后癫痫持续发作结果仍是一个未解决的问题。对文献的回顾表明,切除的程度不一定能改善术后癫痫发作的结果;有海马和杏仁核残留的患者术后癫痫预后良好,杏仁海马切除术和前颞叶切除术后无癫痫发作的几率没有差别。作者最近报道显示,在这组患者中,内侧颞叶组织切除的总体范围或单个内侧颞叶结构的切除体积与术后结局没有明显关系。在本研究中,我们提供了重要的新信息,表明切除内容比切除的整体范围更为重要,尤其是钩束的切除是一个重要因素。

方法论问题

图像分析

术前影像学标指标是在分析平均扩散率时获得的,而在分析部分各向异性时没有明显的趋势。TLEDTI研究综述(Bernhardt et al. 2013)中指出,“TLE平均扩散率改变的影响大小随着到颞叶的解剖距离的增加而减小,这表明这些改变与癫痫灶是共定位的”。这与作者的数据完全一致。在TLE的早期DTI应用中,MD变化发生在癫痫样脑电图异常定位附近。在对TLE海马的研究中表明,FA相比,MD是更敏感的病理标志。相对于颞叶的各向异性分数,平均扩散率是颞叶致痫侧化的一个更强的预测因子。尽管全脑MDFA更具预测侧化的优势,但平均扩散率的改变更多地局限于海马、穹窿和扣带,即边缘通路。丘脑在TLE中也有重要作用,在一些研究中,丘脑MD有差异,但FA没有差异。难治性TLE患者的整个大脑肯定都有FA的改变,既在颞叶内,也在癫痫灶之外。然而,MD对预测潜在的致痫组织更具特异性。

部分容积效应和限制性束重建是包括AFQ在内的所有类型的纤维束示踪成像方法的固有问题。然而,AFQ是一种完全自动化的技术,将受试者的区域标准化,沿着每个区域的长度进行评估,这使得群体自动化研究成为可能。穹窿海马伞的低识别率可能是由于纤维束形状弯曲或多纤维束交杂。这些限制可通过改善图像质量或更多方向的弥散技术来克服。另,在46TLE和海马硬化患者中进行了概率性纤维束追踪(Keller et al., 2015b),在本研究中,使用的沿纤维束量化是一种新的确定性纤维束追踪方法,因此选取的是几乎没有图像伪影的受试者,以最小化纤维跟踪误差为目标。

临床注意事项

尽管本研究的样本是目前为止最大的样本量之一,但在流行病学的研究背景下,它是不够的,因此应谨慎解释临床数据与结构间的对应关系。鉴于本实验的ROC分析是基于作者的小组比较研究结果所指导的任意临界水平,且这是一项回顾性研究,具有确定偏倚的固有风险,因此,这些新发现目前并不代表对临床有用。为了进一步研究,必须扩大样本量。

结论

难治性TLE患者术后持续癫痫发作的原因多样,且在不同患者间有所不同。在本研究中,作者确定了导致术后持续癫痫发作的三个重要因素:(i) 切除边缘外同侧后穹窿的弥散异常;(ii)对侧海马旁白质束的弥散异常;(iii)钩束切除不足。这些结果有可能发展成为术后结果的影像学预后标志物,并为一些经历术后癫痫的TLE患者提供新的见解。 

 

(补充材料1:穹窿海马伞的勾画)

使用MATLAB 2012a(MathworksNatickMA)的内部脚本,脚本基于AFQ遵循的程序(Yeatman2012)。沿着穹隆海马伞的轨迹绘制双侧感兴趣区,包括丘脑背侧区域和前内侧颞叶的腹侧区域。然后,识别通过给定侧的两个ROI的所有流线来分割潜在的穹窿海马伞纤维。穹窿海马伞不包括在AFQ交叉引用的概率图谱中(Huaet al.2008)。为了消除沿前连合在两个ROI之间向前通过的杂散纤维,利用海马伞的后曲率知识进行穹窿海马伞的细化。穹隆海马伞的清理和束轨道的计算是使用AFQ程序创建的(Yeatman等人,2012)。用于识别穹窿海马伞的包含ROI覆盖在补充图1中的ICBM模板上。


补充图1A-D)冠状面图像中的黄色和蓝色阴影矩形和矢状面图像中的垂直条显示了穹隆海马伞的双侧感兴趣区,包含了穹隆海马伞从丘脑上方的背侧区域(AB)到前内侧颞叶(CD)的轨迹。(E)代表受试者的双侧穹窿海马伞纤维。(F)对于研究中包括的所有受试者,映射到ICBM模板的穹窿海马伞纤维,其中五个彩色部分代表用于统计分析的五个ROI

 

总结:

本研究使用AFQ方法,对三条癫痫网络上不同的白质纤维束进行自动分段的定量分析,确定了导致术后持续癫痫发作的三个重要因素,这些结果有可能发展成为术后结果的影像学预后标志物。



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